D.C. Wang, X. Wang于2016年8月发表在Semin Cell Dev Biol上的文章：Systems heterogeneity: An integrative way to understand cancer heterogeneity首次阐述了系统性异质性这一概念，为人们理解肿瘤异质性的重要性及复杂性提供更多方向。所谓系统性异质性，是指细胞、组织、器官以及个体之间或内部存在多水平的差异，如基因序列、蛋白表达谱、生物功能、免疫应答、代谢进程、微环境及转录调控等；将系统性异质性应用于肿瘤的研究，可帮助研究者从多维的、多组学的角度分析肿瘤异质性的成因，包括基因和蛋白质表达、表观遗传学、测序分析、转录、蛋白磷酸化修饰、信号通路及其相互作用等。

文章最先阐述了表观遗传学异质性对肿瘤的影响，指出表观遗传可通过与固有遗传变异以及动态表观遗传修饰的相互作用影响肿瘤异质性的形成及发展。DNA甲基化修饰是表观遗传的重要内容，通过对肿瘤患者甲基化组学的研究，发现甲基化异质性及其介导的基因沉默可影响肿瘤患者的表型；同时，肺癌患者的表观遗传学异质性也对该病的诊断及治疗具有重要作用。表观遗传学中的DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰、染色质重塑对基因表达、细胞功能产生影响，导致肿瘤异质性的发生。

随后作者解释了细胞异质性对肿瘤的影响，所谓细胞异质性是指同一组织或不同组织内细胞生物学功能及表型的变化，以及细胞在不同生理状态下的功能改变，并以特洛细胞为例进行深入说明。 特洛细胞在人体多种器官中广泛存在，并在疾病状态下表现出不同的生理功能，特洛细胞可分泌包含特殊遗传物质、蛋白及信号分子的微囊泡，作用于周边细胞，影响细胞功能。对特洛细胞的超微3D结构分析及功能研究发现特洛细胞存在结构和功能的异质性，并由此影响某一器官对刺激的应答及表型变化。

与此同时，单细胞生物学研究也成为鉴定疾病特异的系统性异质性及生物学标志物的新手段。单 细胞研究对鉴定疾病特殊标志物、单个细胞功能、整体细胞功能以及特定状态下组织器官内细胞功能图谱具有重要意义。已有的研究证实单细胞异质性有助于临床肿瘤诊断标志物及治疗靶点的确定，但该方法应用于临床研究仍有很多局限之处。因此，在后期应使用更加多维的、多层次的以及多种手段交互的方法对单细胞进行深入研究，帮助人们更好的理解单个细胞对于整体生物学功能、疾病表型乃至基因组学影响。

肿瘤样本的蛋白表达及质谱成像分析显示蛋白组学异质性在肿瘤病理生理学中具有重要作用，不同蛋白的表达、活化、相互作用等加剧肿瘤的复杂性。蛋白质异质性的研究帮助科学家们更好的理解蛋白质之间，蛋白质与药物之间的相互作用，为临床用药的有效性及安全性提供新思路，完善临床用药策略。同时，由于多数疾病诊断标志物及药物治疗靶点都是基于蛋白质系统进行筛选的，因此，对具有功能的异质性蛋白需更多关注；有研究显示，骨桥蛋白、黏蛋白、PI3KCA 结构或功能的改变可影响肿瘤的形成、生长、转移等。

最后作者概括了肿瘤异质性对肿瘤细胞进化及肿瘤转移的影响，肿瘤内/肿瘤间异质性通常由肿瘤发生过程中基因的不同进化引起，表现为原发瘤、转移瘤、循环肿瘤细胞、ctDNA等在基因组水平的差异，对肿瘤的治疗、用药、复发及耐药研究等提出巨大挑战。利用临床影像分析肿瘤空间异质性可帮助医生对肿瘤的诊断、分级及动态应答做出更好的判断；随着二代测序的出现，基因组学的诊断标志物在肿瘤的治疗中显示出更多的作用，对研究者来说，从异质性的肿瘤中找出一致的基因标志物显得尤为重要，这也是肿瘤异质性应用于临床诊断和治疗的一大方向。

总的来说，作者从表观遗传学、单细胞功能、蛋白质组学及传统异质性的角度阐述了系统性异质性这一概念，提示研究者们可以基因、蛋白、信号通路、磷酸化、测序等更加多维、多组学的方向研究肿瘤，解释了异质性在肿瘤研究中的重要作用。