Nature：突破！科学家成功对T细胞重编程来改善癌症免疫疗法的功效

日前，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自圣犹大儿童研究医院等机构的科学家们通过研究开发了一种有效增强癌症免疫疗法的新型治疗策略，其或能有效减缓肿瘤的生长并延长患癌小鼠的寿命。本文研究发现或能为开发更有效的过继细胞疗法（adoptive cell therapy）提供一种有希望的策略，比如CAR T细胞疗法；免疫疗法旨在利用患者机体自身的肿瘤特异性T细胞来进行癌症治疗，当这些T细胞被重新输入到患者机体之前，研究人员会对其进行收集、功能扩展等操作，当重新输入到患者体内后，有些患者会对疗法产生显著性的反应，而过继细胞疗法或许无法有效抵御实体瘤。

图片来源：Jun Wei et al.Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1821-z

研究者Hongbo Chi说道，我们的目的就是增加肿瘤特异性T细胞的持久性及其抗肿瘤效率，本文研究发现或能为我们提供一种方法，即重编程肿瘤特异性T细胞使其像长寿原始或记忆T细胞一样具有持久性，同时还能像功能正常的效应T细胞一样表现出强大的杀伤活性。

文章中，研究人员利用CRISPR-Cas9技术在肿瘤特异性T细胞中识别出了一种特殊的酶类分子，该分子类似于“制动器”，其能关闭机体的抗肿瘤免疫反应，当这种名为REGNASE-1的酶类分子被剔除后，T细胞就会变得长寿，且疗效及在肿瘤中的积累量就会增加，当利用缺失REGNASE-1的T细胞治疗白血病和黑色素瘤小鼠时，小鼠的寿命会延长，而且相比常规T细胞（野生型）治疗的小鼠而言，这些小鼠机体中的肿瘤尺寸也缩小了。

研究者Jun Wei说道，此前研究者发现REGNASE-1能够限制T细胞的激活，而本文研究中我们发现，REGNASE-1同样也能抑制两种重要的T细胞信号通路；研究人员利用CRISPR-Cas9进行筛查后发现，转录因子BATF和TCF-1或许能作为REGNASE-1的靶点；研究者指出，BATF能够驱动T细胞的代谢从而增强T细胞的积累及杀灭肿瘤细胞的能力，而TCF-1则能够促进T细胞长寿，传统观点认为，上述过程是相互作用的，增加T细胞的抗肿瘤活性意味着T细胞变得更加长寿了，而本文研究结果发现实际上或许并非这样。

研究者表示，联合疗法或许是癌症免疫疗法获得临床成功的关键，为此，研究人员还想对这一研究发现的临床潜力提供更多的见解，通过进行第二次CRISPR-Cas9筛选后，研究人员鉴别出了两种更具关联的分子，当这些分子（信号因子PTPN2和SOCS1）与REGNASE-1一起被剔除后，小鼠机体中T细胞在癌症免疫疗法中的表现会被明显改善， PTPN2和SOCS1分子或许并不依赖于REGNASE-1而发挥作用。后期研究人员还会进行更为深入的研究来阐明如何通过靶向作用REGNASE-1来开发新型的抗癌疗法。（生物谷世联博研Bioexcellence）

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