2020-06-19至2020-07-31
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百时美施贵宝（BMS）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已将lisocabtagene maraleucel（liso-cel，JCAR017）生物制品许可申请（BLA）的行动日期延长了3个月，这是一种自体、CD19导向、嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，由纯化的CD8+和CD4+T细胞以特定比例（1:1）组成，用于治疗先前接受过至少两种疗法的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者。已指定新的处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2020年11月16日。
在提交以及BLA被受理之后，根据FDA的要求，BMS向FDA提交了额外的信息，这些信息被认为是对BLA的一个重大修改，FDA需要额外的时间进行审查。BMS表示，将与密切合作支持liso-cel BLA的继续审查，并致力于将这种疗法带给患者。
美国FDA在2020年12月31日之前批准liso-cel，是BMS在2019年第四季度收购新基（Celgene）结束时发行的或有价值权（CVR）的必要里程碑之一。另一个必要里程碑是在2021年3月31日前批准另一款BCMA靶向CAR-T细胞疗法ide-cel。BMS表示，该公司致力于与合作，以推进这2个CAR-T细胞疗法的申请，并实现CVR所要求的其余监管里程碑。
liso-cel的BLA基于TRANSCEND NHL 001试验的结果，这是迄今为止支持一种CD19导向CAR-T细胞疗法BLA的最大规模研究。该研究共入组了269例复发/难治性LBCL（包括DLBCL）患者，评估了liso-cel的安全性和疗效。
研究结果已在2019年美国血液学会（ASH）年会上公布。数据显示，在疗效可评估（n=256）患者中，liso-cel治疗的总缓解率（ORR）为73%（187/256，95%CI:67-78），完全缓解率（CR）为53%（136/256，95%CI:47-59）。缓解在所有患者亚组中相似。中位随访12个月（95%CI:11.2-16.7），中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（95%CI:8.6-NR）。中位无进展生存期（PFS）为6.8个月（95%CI:3.3-14.1）、中位总生存期（OS）为21.1个月（95%CI:13.3-NR）。病情获得完全缓解的患者中，中位PFS和OS尚未达到，在12个月时，有65.1%的患者病情没有进展、有85.5%的患者存活。
研究中，在所有患者中，有79%（213/269）的患者经历≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE），包括中性粒细胞减少（60%，161/269）、（38%，101/269）和血小板减少（27%，72/269）。任何级别的细胞因子释放综合征（CRS）发生在42%（113/269）的患者，中位发病5天，3级或更高级别的CRS发生在2%（6/269）的患者中。30%（80/269）的患者出现神经系统事件（NEs），10%（27/269）的患者出现3级或3级以上NE。分别有19%和21%的患者接受了tocilizumab和皮质类固醇治疗。
liso-cel由Juno研制，新基于2018年1月斥资90亿美元将Juno收购。2019年1月初，BMS宣布以740亿美元收购新基。在经历一系列波折后，这笔巨额收购最终于2019年11月21日成功完成。
liso-cel是一种针对CD19抗原、以4-1BB为共刺激区的CAR-T细胞疗法，其中CD4+和CD8+CAR-T细胞具有精确的1:1比例。liso-cel代表了目前潜在同类最优（best-in-class）的CD19定向CAR-T疗法，之前已被美国授予突破性药物资格。
liso-cel与已上市的2款CAR-T细胞疗法Kymriah（）和Yescarta（吉利德）靶向的是同一个靶标，但是接受liso-cel治疗的患者在进行嵌合抗原受体（CAR）转导之前，就预先将CD4细胞与CD8细胞进行了分离，经过分别转导的细胞随后以特定的1:1比例重新回输给患者，比其他CAR-T疗法的安全数据要更好，比如细胞因子风暴的概率更低。
此前，liso-cel已被授予了治疗复发/难治性侵袭性大B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的突破性药物资格（BTD）和先进疗法资格（RMAT），包括DLBCL、原发性纵膈B细胞淋巴瘤（PMBCL）、3B期滤泡性淋巴瘤（FL）；在欧盟，liso-cel被欧洲药品管理局（EMA）授予了治疗复发/难治性DLBCL的优先药物资格（PRIME）。
liso-cel原本有望成为第3个上市的CAR-T细胞疗法。但由于其BLA审查周期被延长了3个月，这将使得吉利德旗下T细胞治疗公司Kite Pharma的另一款CAR-T细胞疗法KTE-X19有机会超越liso-cel率先获得FDA批准。目前，KTE-X19正在接受的优先审查，PDUFA目标日期为2020年8月10日。今年1月底，欧洲药品管理局（EMA）也受理了KTE-X19的营销授权申请（MAA）。
KTE-X19是一种自体、抗CD19、CAR-T细胞疗法，申请用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）成人患者。在美国和欧盟，KTE-X19之前分别被授予了突破性药物资格（BTD）和优先药物资格（PRIME）。MCL是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），起源于淋巴结“套区”的细胞，通常影响60岁以上的男性。
如果获得批准，KTE-X19将成为第一种治疗MCL的CAR-T细胞疗法，Kite也将成为第一家拥有多个商业化CAR-T疗法的生物制药公司。KTE-X19采用了XLP制造工艺，包括T细胞筛选和淋巴细胞富集。对于有循环淋巴母细胞证据的某些B细胞恶性，淋巴细胞富集是一个必要步骤。
来自II期临床研究ZUMA-2的数据显示，在复发或难治性MCL成人患者中，KTE-X19单次输注后中位随访12.3个月，总缓解率（ORR）为93%，完全缓解率（CR）为67%。安全性方面，≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统事件分别出现在15%、31%的患者中，无5级CRS或神经系统事件发生。（生物谷世联博研Bioexcellence）
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