Immunity：激活肿瘤相关巨噬细胞对抗癌症

癌症免疫疗法正在继续革新患者护理手段，给患者带来了希望和福音。然而，只有少数患者对治疗有反应，这就推动了进一步解决免疫抑制肿瘤环境的策略的发展。在最近的一份报告中，Zhou等人开发了一种方法，通过阻止肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)清除垂死的肿瘤细胞来增强对肿瘤的免疫反应。

在肿瘤和全身，死亡的细胞被巨噬细胞清除。这些吞噬性免疫细胞通过无数的细胞表面受体识别死亡细胞，包括MER原癌基因酪氨酸激酶(MerTK)。胞葬作用通常发生在靶细胞死亡的早期，在细胞内容物(例如，细胞碎片或DNA)释放之前，这些内容物可以作为炎症刺激物。因此清除可预防的炎症有助于实体瘤的免疫耐受。

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为了解决这个问题，研究小组开发了一种抗体，可以阻断巨噬细胞上的MerTK受体。在荷瘤小鼠中，抑制MerTK增加了肿瘤中死亡或垂死细胞的积累。这些死亡细胞会释放出细胞碎片，包括大量的游离DNA。有趣的是，游离DNA并没有直接激活巨噬细胞。相反，肿瘤细胞来源的游离DNA产生了cGAMP(一种强效炎症刺激物)，随后激活巨噬细胞中的STING通路，进一步激发它们诱发适应性免疫反应。虽然单独抑制MerTK对已建立的大型肿瘤无效，但联合治疗是非常有效的，包括添加抗PD-1激活适应性T细胞反应和细胞毒性化疗，以增加死亡肿瘤细胞的数量。

人们越来越认识到，先天免疫激活是诱导适应性免疫反应的关键。在这种情况下，MerTK介导的死亡细胞清除是一种天然的免疫检查点，防止炎症性巨噬细胞的反应。MerTK抑制消除了抑制，允许巨噬细胞产生炎症信号，进一步激发抗肿瘤免疫。许多临床试验已经在研究先天免疫激动剂与现有检查点抑制剂的联合，包括STING和TLR7/8激动剂：NCT03172936、NCT03906526、NCT03301896。新兴的治疗方法同样应该寻求解决免疫系统的两个分支--克服内在的免疫抑制肿瘤环境，同时激发一个强有力的适应性反应。（世联博研(Bioexcellence)Bioon.com）

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