近年来，基因疗法在遗传疾病治疗中的表现有目共睹，作为一种能从疾病的源头进行治疗的疗法，基因疗法的发展给了许多被遗传病困扰的患者治愈的希望。 基因疗法的载体多为血清型AAV（AAV1、AAV2、AAV3……），一般通过静脉注射进行全身给药。在一些神经系统疾病的治疗中，基因疗法则需要进行颅内或鞘内注射给药，这种给药方式对外科专业知识和技能的要求较高。虽然全身给药可以解决直接注射的局限性，但面临着两个困难，一是血脑屏障，二是血清型AAV载体对非中枢神经系统组织（多为肝脏）的高靶向性会带来肝毒性和其它安全性问题。

发表在Nature Neuroscience上的一篇最新论文中，美国加州理工学院、NIH、中科院深圳先进技术研究院等机构的研究人员所开发的新型AAV载体不仅能避开肝脏，还能穿越血脑屏障（BBB）靶向脑细胞。

AAV由两个主要部分组成，蛋白衣壳和包裹在衣壳内的遗传物质，其中，衣壳的形状和组成是影响AAV进入细胞的关键因素。使用AAV进行基因治疗需要将病毒的遗传物质从衣壳中去除，并将其替换为设计好的基因片段，其中包含特定基因的编码信息。

为了实现病毒衣壳的特异性，研究人员生成了一个工程改造的AAV衣壳序列文库，在AAV衣壳表面的多个位置引入多样性。通过两轮的筛选后研究人员选择了一组在静脉注射后能在小鼠中枢神经系统中高度富集并能避开不同外周器官的新型AAV变体。其中的AAV.CAP-B10变体递送后的转基因表达对中枢神经系统中的神经元具有高度特异性，在所有外周器官中显着降低，而且在小鼠肝脏中的靶向低到可以忽略不计。

研究人员还观察到AAV.CAP-B10在小鼠脑部的转基因表达具有神经元特异性。

此外，狨猴（Callithrix jacchus）实验也表明了AAV.CAP-B10具有神经元特异性和低肝脏靶向性。AAV.CAP-B10在皮质、皮质下、小脑区域以及脊柱和背根神经节中递送后可以产生广泛而稳定的转基因表达。

论文通讯作者Viviana Gradinaru教授表示：“AAV工程赋予的新向性和组织特异性拓宽了AAV载体的研究方向，可以为脑部疾病提供新的治疗方法。有了这些新的衣壳，研究界现在可以在啮齿动物和狨猴中测试多种基因治疗策略，并建立必要的证据，以将这些策略应用于临床，为脑部疾病提供更安全、更有效的治疗选择。”(世联博研(Bioexcellence)世联博研Bioexcellence）

小编推荐会议  2022基因治疗与核酸药物开发高峰论坛

http://meeting.世联博研Bioexcellence/2021Gene