克里斯蒂安森综合征（Christianson syndrome, CS）是一种X连锁遗传性疾病，其特点是出生后大脑生长减少，智力残疾，癫痫以及在平衡和语言方面有困难。一项新的研究为治疗CS提供了新的见解。相关研究结果发表在2021年2月10日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Human neurons from Christianson syndrome ipsCs reveal mutation-specific responses to rescue strategies”。

图片来自Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.aaw0682。

论文通讯作者、美国布朗大学分子生物学副教授Eric Morrow博士说，“开发CS等人类脑部疾病治疗方法的主要挑战之一是开发一个在人类神经元上测试潜在疗法的实验系统。近年来，利用源自患者组织的先进干细胞疗法为对来自患者本身的人类神经元进行基因改造提供了强大的新方法，这些患者在将来可能会接受这种治疗。”

对于这项新的研究，Morrow和他的同事们从5名CS患者和这些患者的未受影响的兄弟那里获得了血液样本。然后，他们将血液中的血细胞重新编程为诱导性多能干细胞（iPS细胞），并在培养皿中将这些ips细胞转化为神经元。结果就是他们获得了具有CS患者代表性的神经元，并用这些神经元来测试治疗方法。

Morrow说，他的团队还使用了一种新的基因编辑方法，采用CRISPR-Cas9技术将患者细胞中的突变校正回健康的基因序列。

CS是由编码NHE6的基因发生突变引起的，NHE6是一种有助于调节称为内体（endosome）的细胞结构内酸度的蛋白。过去的研究已表明，NHE6的丢失会导致内体变得过于酸性，从而破坏发育中的神经元在成长中的大脑内产生分支和形成连接的能力。

这种重要蛋白的丢失可由患者的多种基因突变引起。大多数CS突变被称为无义突变，它使NHE6根本无法产生；这项研究涉及的5名CS患者中，有4人表现出这一类突变。然而，一些CS患者表现出错义突变。错义突变的个体仍有一些NHE6，但其产生量较少，这使得这种蛋白不能发挥应有的功能。

Morrow团队对源自ips细胞的神经元进行了两种主要的治疗方式测试：一是基因转移，即在细胞中加入健康的NHE6基因；二是给送营养因子，即促进神经元生长的物质，促进神经元与其他神经元建立连接。他们发现，这些神经元对治疗的反应取决于存在的突变类型。

基因转移研究可能代表着开发基因疗法的第一步，在无义突变的神经元中取得成功。这些研究人员将功能性的NHE6基因插入到无义突变的CS神经元中后，这些神经元正常地形成分支。然而，在具有错义突变的CS神经元中，基因转移完全失败。进一步的测试表明，由于错义突变产生的异常NHE6可能会干扰正常的NHE6，从而使基因转移治疗在具有这些突变的患者细胞中无效。

相反，给送营养因子，如脑源性神经营养因子（BDNF）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1），成功地促进了所研究的所有CS神经元正常地形成分支，无论突变类型如何。

虽然这些初步结果令人鼓舞，但是Morrow希望未来的研究将在动物模型中探究这些治疗方法。

他说，“我们的结果为这些治疗策略提供了初步的概念证明，表明它们应该接受进一步研究。然而，我们最终可能需要在选择特定治疗方法时密切关注患者的突变类别。”（世联博研(Bioexcellence) 世联博研Bioexcellence）

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