在一项新的研究中，来自加拿大大学医疗网络玛嘉烈公主癌症中心和多伦多大学的研究人员通过开展一系列优雅的实验，构建出特定白细胞的“超级士兵”来提高抗肿瘤反应。具体而言，他们描述了一种修饰DNA的表观遗传学疗法，可以通过增强杀伤性T细胞杀死癌细胞的能力，将它们转化为“超级士兵”。相关研究结果于2021年2月19日在线发表在Molecular Cell期刊上，论文标题为“DNA hypomethylating agents increase activation and cytolytic activity of CD8+ T cells”。论文通讯作者为玛嘉烈公主癌症中心的Daniel D. De Carvalho博士。论文第一作者为玛嘉烈公主癌症中心的博士生Helen Loo Yau和博士后研究员Emma Bell博士。

图片来自Molecular Cell , 2021, doi:10.1016/j.molcel.2021.01.038。

他们的发现可能会增强免疫疗法，即一种目前对少数癌症患者有效的癌症治疗新模式。一些患者对免疫疗法反应良好，肿瘤体积急剧缩小，但是另一些患者仅有部分反应或根本没有反应。世界各地的临床医生和科学家正在努力了解为什么免疫疗法只对部分患者有帮助。

De Carvalho博士说，“我们未来的目标是利用这一策略与其他免疫疗法相结合，增强抗肿瘤免疫力。我们想象着未来的临床试验：我们从患者身上收集T细胞，在实验室里进行表观遗传学治疗。这可能扩大杀癌细胞（cancer killing cell，即杀死癌细胞的细胞）的军队，有效地构建出一支‘超级士兵军队’。然后，这些细胞可以重新注入患者体内，从而潜在地增强它们对肿瘤的内在免疫反应。”

De Carvalho博士的实验室首先观察到，在用表观遗传学疗法治疗的小鼠肿瘤中，T细胞浸润增加。当他们移除这些T细胞时，这种疗法不再起作用，这表明这些T细胞对这种疗法的成功起到了促进作用。

这些研究人员对这一发现很感兴趣，便着手在实验室中将这种表观遗传DNA修饰疗法直接应用于T细胞。他们从健康的人类供体以及黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌和结直肠癌患者身上分离出T细胞。他们的结果证明，这种表观遗传学疗法增强了这些T细胞的杀癌能力。

表观遗传学通过在DNA上添加或移除化学“标签”来发挥作用。就像可拆卸的便利贴一样，这些标签帮助指定哪些基因可以开启或关闭。简单地说，你可以使用改变这些表观遗传标签的药物来改变细胞的功能。

实质上，这些研究人员发现，一种可用的化疗药物移除了让给T细胞的一部分关键基因中的基因处于关闭状态的特定表观遗传标签。移除这些标签让这些基因重新开启，并起到“涡轮增压”的作用，使得这些T细胞成为更有效的杀癌机器。

这些研究人员发现了两个被这种表观遗传学疗法激活的特定基因，它们是这些T细胞变得更善于杀死癌细胞的原因。

高维度的单细胞质谱流式细胞（single-cell mass cytometry）分析---这是新一代技术，可以对单细胞和药物反应进行剖析---发现T细胞用来执行杀伤功能的颗粒酶（granzyme）和穿孔素（perforin）蛋白数量增加。当颗粒酶和穿孔素被释放出去时，就像一支致命的特警队，穿孔素能够在细胞膜上打孔，让颗粒酶进入受感染细胞或癌细胞，完成杀死这些细胞的任务。

De Carvalho博士解释说，“这些T细胞变成了某种‘超级士兵’，携带高度激活的分子---拥有更大更好的武器---来摧毁癌细胞。”这篇论文详细描述了这一过程如何发生的分子机制。

这篇论文中的一个关键创新点是使用表观遗传疗法来影响T细胞中基因的行为。大多数关于表观遗传疗法的研究都集中在它们对癌细胞的影响上。然而，这篇论文关注的是我们的免疫细胞是如何作出反应的，这给我们如何提高免疫系统的抗肿瘤活性提供了新的启示。

这种新兴的表观遗传疗法领域旨在影响遗传活动，而不实际修改DNA的序列，从而使之成为癌症研究的一个令人兴奋的治疗途径。

De Carvalho博士说，“用基因操纵免疫细胞进行治疗在实验上并不简单。它的临床应用更加复杂和昂贵。我们的研究为将表观遗传学与其他免疫治疗策略结合起来的临床研究奠定了基础。”（世联博研(Bioexcellence) 世联博研Bioexcellence）

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