百时美施贵宝（BMS）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Breyanzi（lisocabtagene maraleucel，liso-cel），用于治疗先前已接受过2种或2种以上系统疗法的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者，包括未另行规定的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL，包括由惰性淋巴瘤引起的DLBCL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、滤泡性淋巴瘤3B级。Breyanzi不适用于原发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤患者的治疗。

Breyanzi是美国FDA批准的第3款CD19导向CAR-T细胞疗法，也是该机构批准的第4款CAR-T细胞疗法。Breyanzi是一种自体、CD19导向、嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，具有明确的组成和4-1BB共刺激域。Breyanzi由纯化的CD8+和CD4+T细胞以特定比例（1:1）组成，4-1BB信号增强了Breyanzi的扩增和持久性。Breyanzi提供了一种潜在的治愈性疗法，单剂量Breyanzi含有50-100 x 10的6次方个CAR阳性活T细胞。

Breyanzi的批准，基于在三线和多线治疗LBCL（3L+LBCL）方面开展的最大规模的关键临床试验的结果。来自TRANSCEND NHL 001试验的数据显示，单剂量Breyanzi治疗的总缓解率（ORR）为73%、完全缓解率（CR）为54%。实现CR的患者表现出持久缓解，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。在接受Breyanzi治疗的患者中，分别有4%和12%出现≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和≥3级神经系统毒性。

目前，百时美施贵宝还有一款B细胞成熟抗原（anti-BCMA）导向的CAR-T细胞疗法ide-cel正在接受美国FDA的优先审查，目标行动日期为2021年3月27日，该药用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者，具体为：用于既往接受至少三种疗法（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体）的MM成人患者。在美国和欧盟，ide-cel分别被授予了突破性药物资格（BTD）和优先药物资格（PRIME）。

Breyanzi与ide-cel及另一款抗炎药Zeposia的监管审批与一项或有价值权（CVR）挂钩。如果在特定时间点前获得批准，该CVR将向新基股东兑现额外60亿美元。然而，由于与COVID-19大流行相关的旅行限制，FDA无法在先前的审查周期内对第三方生产设施进行检查，使得Breyanzi未能在目标日期2020年12月31日前获得批准，导致CVR失效。不过，百时美施贵宝并非唯一一家监管审查受到COVID-19大流行影响的药企。

百时美施贵宝首席医疗官Samit Hirawat医学博士表示：“Breyanzi是一种CAR-T细胞疗法，它将在临床实践中发挥重要作用，为患有复发性或难治性大B细胞淋巴瘤的患者提供持久缓解的机会，并提供个性化的治疗经验。今天FDA的批准反映了我们对推进细胞疗法研究、开发创新疗法以及在患者治疗过程的每一步提供支持的坚定承诺。”

Breyanzi（liso-cel）由Juno研制，新基于2018年1月斥资90亿美元将Juno收购，而百时美施贵宝则于2019年11月完成740亿美元收购新基。liso-cel是一种针对CD19抗原、以4-1BB为共刺激区的CAR-T细胞疗法，其中CD4+和CD8+CAR-T细胞具有精确的1:1比例。liso-cel代表了目前潜在同类最优（best-in-class）的CD19定向CAR-T疗法。

目前，liso-cel也正在接受日本和欧盟的监管审查。在日本，liso-cel预计将成为继诺华CD19 CAR-T细胞疗法Kymriah（tisagenlecleucel）和第一三共制药的CD19 CAR-T细胞疗法Yescarta（axicabtagene ciloleucel）之后批准上市的第三个CAR-T细胞疗法。

在欧盟，EMA已于2020年7月启动集中审查程序并授予了加速评估，这将使EMA人用医药产品委员会（CHMP）审查该药申请的最长时间缩短至150天。之前，EMA已授予liso-cel治疗R/R DLBCL的优先药物资格（PRIME）。

Breyanzi的监管批准基于TRANSCEND NHL 001试验的安全性和疗效结果。该研究在268例R/R LBCL成人患者（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]、高级别淋巴瘤、原发性纵膈大B细胞淋巴瘤、3B级滤泡性淋巴瘤[FL]）中开展，评估了liso-cel的疗效和安全性。

值得一提的是，TRANSCEND NHL 001是迄今为止最大规模的支持BLA的CD19定向CAR-T细胞疗法研究。数据显示，在疗效可评估（n=256）患者中，liso-cel治疗的总缓解率（ORR）为73%（187/256，95%CI:67-78），完全缓解率（CR）为53%（136/256，95%CI:47-59）。缓解在所有患者亚组中相似。中位随访12个月（95%CI:11.2-16.7），中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（95%CI:8.6-NR）。中位无进展生存期（PFS）为6.8个月（95%CI:3.3-14.1）、中位总生存期（OS）为21.1个月（95%CI:13.3-NR）。病情获得完全缓解的患者中，中位PFS和OS尚未达到，在12个月时，有65.1%的患者病情没有进展、有85.5%的患者存活。

研究中，在所有患者中，有79%（213/269）的患者经历≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE），包括中性粒细胞减少（60%，161/269）、贫血（38%，101/269）和血小板减少（27%，72/269）。任何级别的细胞因子释放综合征（CRS）发生在42%（113/269）的患者，中位发病5天，3级或更高级别的CRS发生在2%（6/269）的患者中。30%（80/269）的患者出现神经系统毒性（NT）事件，10%（27/269）的患者出现3级或3级以上NT。≥3级CRS和NT发生率均很低，没有发生5级CRS或NT，大多数CRS和NT是可逆转的。分别有19%和21%的患者接受了tocilizumab和皮质类固醇治疗。（生物谷世联博研Bioexcellence）

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