在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员发现，在动物模型中，一种强大的潜在治疗自身免疫性疾病粘膜寻常型天疱疮（pemphigus vulgaris, PV）的新方法是安全而有效的。他们根据从一种名为嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法的前沿抗癌策略中获得的经验，设计和开发了这种新的细胞靶向疗法，其中，CAR-T细胞疗法是对患者自身的T细胞进行基因改造，然后将这些经过基因改造的T细胞灌注回患者体内来攻击癌细胞。类似的基因修饰可引导T细胞选择性地破坏导致粘膜PV的自身反应性B细胞。这些发现为启动临床研究铺平了道路，并为可能开发基于细胞的自身免疫性疾病新疗法建立了临床前测试模式。相关研究结果近期发表在Journal of Clinical Investigation期刊上，论文标题为“Antigen-specific B-cell depletion for precision therapy of mucosal pemphigus vulgaris”。

图片来自Journal of Clinical Investigation, 2020, doi:10.1172/JCI138416。

论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学皮肤科教授Aimee Payne博士说，“基于这些研究，美国FDA批准了一项试验性新药申请，使得它能够进行首次人体临床试验，以测试这种新疗法对粘膜PV患者的安全性和耐受性。”

在美国，粘膜PV患者人数为4000多一点。这种疾病是由免疫系统错误地将人体自身的一种蛋白解释为“外来的”并对它发动抗体攻击而引起的。这种称为桥粒芯蛋白3（desmoglein 3, DSG3）的蛋白存在于口腔和其他孔口的内壁中，患者的口腔和其他粘膜部位会出现水泡，并可能出现致命的并发症。虽然目前的治疗方法，包括类固醇和其他广泛的免疫抑制剂，是有效的，但它们需要长期使用，并有显著的副作用，包括增加的危险感染风险。

Payne和她的同事们寻求一种更安全、更有针对性的治疗方法：只移除产生抗DSG3抗体的B细胞，而使得免疫系统的其他部分保持完整。

为了实现这一目标，他们使用了一种改良版的CAR-T细胞疗法。在过去的十年中，多种CAR-T细胞疗法成功地被批准用来治疗某些B细胞白血病和淋巴瘤患者。

在标准的CAR-T细胞方法中，医生从患者血液中采集T细胞，对这些T细胞进行基因改造使之攻击B细胞，在实验室中培养并扩增这些经过基因改造的T细胞，然后将这些CAR-T细胞重新注入患者体内，以寻找并消灭体内所有的B细胞，包括导致淋巴瘤的B细胞和正常的B细胞。

B细胞是制造抗体的免疫细胞，所制造的抗体包括PV患者体内的抗DSG3抗体。不过，这些研究人员并没有采用CAR-T细胞策略来消灭PV患者体内的所有B细胞，而是对这种策略进行了调整，使得它变得更加精准；具体的想法就是对PV患者的T细胞进行基因改造，使得DSG3成为经过基因改造后的T细胞表面上的诱饵受体的一部分，并对这些T细胞进行编程，使之仅攻击和杀死产生抗DSG3抗体的B细胞。

这种“外科手术式打击”的方法原则上只破坏产生抗DSG3抗体的特定B细胞，而使得免疫系统的其他部分保持完整，因而避免了广泛的免疫抑制给患者带来的感染风险的增加。

在这篇论文中，这些研究人员报告了这种称为DSG3嵌合自身抗体受体T细胞（desmoglein 3 chimeric autoantibody receptor T cell, DSG3-CAART）的新策略在一系列临床前测试中取得成功。他们的研究结果包括：
（1）在实验室对来自PV患者的B细胞进行的细胞培养测试中，DSG3-CAART细胞几乎杀死了所有产生抗DSG3的B细胞，同时保留了其他B细胞；

（2）在被动转移的杂交瘤细胞系和主动免疫的PV小鼠模型中，DSG3-CAART治疗改善了水泡样疾病症状，降低了抗DSG3抗体的水平，而没有明显的毒副作用；

（3）在对人体细胞的体外培养和高通量膜蛋白组阵列中，DSG3-CAART细胞除了靶向产生抗DSG3抗体的B细胞之外，似乎与其他靶标没有相互作用；

（4）利用从接受免疫抑制治疗的PV患者体内收集的细胞构建出的DSG3-CAART与从健康供者体内收集的细胞构建出的DSG3-CAART表现一样好，除了一小部分接受高剂量多种免疫抑制药物治疗的患者。

基于这些有前景的临床前实验结果，包括这篇论文中发表的实验数据，FDA最近批准了DSG3-CAART的1期临床试验的试验性新药申请，并在7月开始招募患者。

Payne表示，原则上，利用T细胞消灭产生有害抗体的B细胞群体开发出类似的高度针对性的策略可以针对其他自身免疫性疾病进行调整。

Payne说，“我们在这项研究中呈现的临床前数据可能有助于在未来开发针对其他抗体介导的疾病的CAART细胞疗法。”（生物谷 世联博研Bioexcellence）