Humanigen是一家临床阶段的生物制药公司，专注于通过其先导候选药物抗人GM-CSF单克隆抗体lenzilumab预防和治疗称为“细胞因子风暴（Cytokine Storm）”的过度免疫反应。近日，该公司公布了ZUMA-19研究1b期部分的阳性数据，该研究正在评估lenzilumab联合CAR-T细胞疗法治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的疗效和安全性。

结果显示，在推荐的lenzilumab 2期剂量下，客观缓解率（ORR）达到了100%，没有患者出现严重的细胞因子释放综合征（CRS）或严重的神经毒性（NT）。

ZUMA-19是一项临床研究，正在评估lenzilumab与吉利德CD19 CAR-T细胞疗法Yescarta（axicabtagene ciloleucel，Axi-Cel）治疗复发或难治性DLBCL的疗效和安全性。该研究采用标准的3+3设计，3例患者在CAR-T前接受600mg剂量lenzilumab（队列1）、3例患者在CAR-T前接受1800mg剂量lenzilumab（队列2）。推荐的2期剂量被确定为1800mg。

在6例研究患者中，ORR为83%（n=5），其中包括4例完全缓解（CR）。在队列1中，没有发生严重的CRS（≥3级）。一例患者经历了为期2天的3级NT。在推荐的lenzilumab 2期剂量（队列2），ORR为100%（n=3），无毒性CR（CRS和NT<2级）为66%（n=2）。在推荐的2期剂量下，没有出现严重的CRS或严重的NT。在整个研究中，没有不良事件被归因于lenzilumab。炎症标志物与CRS和NT的降低率相关。lenzilumab呈剂量依赖性降低了髓系细胞因子IL-6、IL-8、MCP-1和IP-10（CXCL-10）以及全身炎症标记物CRP、铁蛋白和SAA。

GM-CSF作为CAR-T相关毒性启动因子的科学基础

Humanigen首席科学官Dale Chappell医学博士表示：“ZUMA-19研究的这些令人鼓舞的结果，进一步证明了lenzilumab可能打破与CAR-T广泛相关的疗效和毒性（CRS和NT）之间的联系，并可能提高缓解的持久性。我们相信这些数据证明了开展一项涉及多种CAR-T细胞疗法的更大规模研究的必要性。”

Humanigen将启动一项随机、多中心、潜在注册2期研究，以评估lenzilumab联合所有市售CD19 CAR-T细胞疗法治疗DLBCL患者的疗效和安全性。这项研究计划入组约150名患者，研究方案正在提交给FDA。

Humanigen已终止与吉利德旗下细胞治疗公司Kite签订的与ZUMA-19相关的临床合作协议，双方将合作结束当前的研究活动。

Humanigen首席执行官Cameron Durrant表示：“Humanigen很高兴能够在整个CAR-T领域积极开发lenzilumab，并进一步扩大其产品线。我们感谢Kite的赞助和贡献，使Humanigen能够发展到目前这一激动人心的地步。”

lenzilumab是一种抗人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）中和抗体，GM-CSF是一种在组织急性及慢性炎症中起关键作用的细胞因子。lenzilumab能够靶向结合并中和GM-CSF的活性，抑制由GM-CSF启动的炎症级联反应，从而预防和治疗与CAR-T治疗过程中与GM-CSF相关的细胞因子风暴和神经毒性。

2017年8月，罗氏抗炎药IL-6R抗体Actemra（雅美罗，通用名：tocilizumab，托珠单抗）获得美国FDA批准，用于2岁及以上患者治疗CAR-T细胞疗法诱导的严重或危及生命的CRS。此次批准，使Actemra成为了首个治疗CRS的疗法。

CAR-T疗法-黑框警告

Yescarta是一款CD19 CAR-T细胞疗法，由吉利德豪掷119亿美元收购Kite获得。在美国，Yescarta于2017年10月获FDA批准，是第一个治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBLC）成人患者的CAR-T细胞疗法，具体适应症为：用于既往接受过2种或多种系统疗法的复发或难治性LBCL成人患者的治疗，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发性纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL），以及源于滤泡性淋巴瘤（FL）的DLBCL（即转化型FL，TFL）。Yescarta不适用于原发性中枢神经系统淋巴瘤的治疗。

2021年3月，Yescarta获美国FDA批准一个新的适应症：用于治疗先前已接受过2种或多种系统疗法的复发性或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。

值得注意的是，目前已上市的CAR-T细胞疗法（包括Yescarta），其美国处方信息中均附有关于CRS和NT的黑框警告。（世联博研(Bioexcellence)世联博研Bioexcellence）

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