在一项新的研究中，来自英国大奥蒙德街儿童医院和伦敦大学学院等研究机构的研究人员开发出一种旨在靶向癌性肿瘤的新型CAR-T细胞疗法，它在患有神经母细胞瘤（一种罕见的儿童癌症）的儿童身上显示出有希望的早期结果。相关研究结果发表在2020年11月25日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Antitumor activity without on-target off-tumor toxicity of GD2–chimeric antigen receptor T cells in patients with neuroblastoma”。

GD2 CAR-T细胞设计、表达和功能，图片来自Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.abd6169。

在这项原则性验证研究中，这些作者对患者自身的T细胞（一种免疫细胞）进行了基因改造，使之具备识别和杀死神经母细胞瘤细胞的能力。12名复发性或难治性神经母细胞瘤儿童接受了这种治疗，这是英国癌症研究中心资助的I期临床试验的一部分。

这项研究是首批证明CAR-T细胞实现实体癌快速消退的研究之一。虽然有益效果只持续了很短的时间，但是它提供了重要的证据表明这种特殊的CAR-T细胞疗法可以作为未来治疗儿童实体癌的方法。

神经母细胞瘤是一种罕见的癌症，大多影响婴幼儿，由婴儿在子宫内发育时留下的特殊神经细胞（神经母细胞）发展而来。在英国，每年有多达100名儿童被诊断为神经母细胞瘤。目前对侵袭性神经母细胞瘤儿童的治疗手段包括手术切除、化疗、干细胞移植、放疗和抗体治疗。尽管进行了强化治疗，但长期生存率在50%～60%之间。

在CAR-T细胞疗法中，T细胞经过基因改造后在它们的表面上表达一种称为嵌合抗原受体（CAR）的分子，可以特异性识别癌细胞。

在这项新的研究中，患者自身的T细胞经改造后表达靶向GD2表面蛋白的CAR分子，由此产生的CAR-T细胞称为GD2 CAR-T细胞。GD2在几乎所有神经母细胞瘤细胞的表面上高表达，但在健康细胞中极低表达。

这些作者发现，当使用充足剂量的GD2 CAR-T细胞时，这种治疗能诱导部分接受治疗的患者的肿瘤迅速缩小。这些效果是短暂的。重要的是，在所有患者中，CAR-T细胞没有对表达GD2分子的健康组织造成任何有害的副作用。

论文第一作者、大奥蒙德街儿童医院儿童健康研究所研究组组长Karin Straathof博士说，“观察到这些经过基因改造的T细胞在参加这项研究的一些患者中表现出抗肿瘤活性是令人鼓舞的。虽然观察到的抗肿瘤活性只是短暂的，但它提供了一个重要的原则性证明，即针对GD2分子的CAR-T细胞可以用于对抗儿童实体癌。高风险的神经母细胞瘤需要新的治疗方法。随着更多研究的开展，我们希望将这种方法进一步开发为一种实现持久反应并增加可以治愈的患者数量的治疗方法。”

论文共同通讯作者、伦敦大学学院癌症研究所的Martin Pule博士说，“利用CAR-T细胞对实体癌的靶向作用取决于它们在肿瘤微环境中的浸润和增殖，因此迄今为止，临床反应方面的报道较少。神经母细胞瘤细胞的快速消退是很有希望的，特别是在没有产生靶向GD2的抗体疗法产生的神经毒性的情况下观察到这种活性。”

Pule博士补充道，“利用GD2 CAR-T细胞靶向神经母细胞瘤似乎是一种有效且安全的策略，但需要进一步改进以提高这些CAR-T细胞的寿命。”

论文共同作者、英国癌症研究中心医学顾问Sue Brook博士说，“患有像神经母细胞瘤这样难以治疗的癌症的儿童具有有限的治疗方案，特别是当癌症复发时。GD2 CAR-T细胞治疗的早期结果看起来很有希望，特别是考虑到初始的安全性数据。然而在让这种抗肿瘤反应持续更久方面还需要开展更多的研究工作，我们期待看到这方面的下一步进展。”

这些作者正在准备与Autolus合作进行下一项临床研究，Autolus是一家开发用于治疗癌症的下一代程序化T细胞疗法的临床阶段生物制药公司。这项临床研究将对AUTO6NG进行评估，AUTO6NG建立在这种GD2 CAR-T细胞治疗的基础上，利用相同的GD2 CAR以及其他编程模块来自提高疗效和持久性。（生物谷 Bioon.com）