Allogene Therapeutics是美国一家临床阶段的免疫肿瘤学公司，率先开发了用于治疗癌症的同种异体嵌合抗原受体T细胞（AlloCAR T细胞）疗法。近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予ALLO-715治再生医学先进疗法（RMAT）资格。ALLO-715是一款以B细胞成熟抗原（BCMA）为靶点的同种异体CAR-T（AlloCAR-T）细胞疗法，目前正被开发用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者。

值得一提的是，2020年12月，Allogene与瓴路药业（Overland）宣布成立Allogene Overland生物制药公司。该合资公司将专注于为大中华地区、韩国、新加坡的患者开发、制造、商业化AlloCAR-T疗法。

再生医学先进疗法（RMAT）是2016年12月美国修改“21世纪治愈法案（21st Century Cures Act）”的再生医疗条款时，为了加速创新再生疗法的开发和审批而制定的一种Fast track（快速通道）制度。RMAT可以是细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞及组织制品，或是其他包含了再生医学技术制品的联合疗法。

在研药物要获得RMAT资格认定，必须要有初步的临床研究数据证明药物在治疗、延缓、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或是在未满足医疗需求方具有积极的结果。RMAT资格认定包括了快速通道资格（FTD）和突破性药物资格（BTD）的全部优惠政策，包括与FDA进行早期互动、优先审查、加速审批的可能性。

同种异体（通用型）BCMA CAR-T细胞疗法：ALLO-715

此次RMAT资格认定，基于ALLO-715在UNIVERSAL试验中治疗过度预治疗（heavily-pretreated，指先前已接受过多种疗法）难治性多发性骨髓瘤患者方面令人鼓舞的概念验证数据。该研究首次证实，针对BCMA靶点的同种异体CAR-T细胞疗法可以实现深刻临床缓解，同时消除了桥接治疗的需要以及与自体CAR-T制造相关的治疗延迟。作为Allogene公司抗BCMA策略的一部分，I期UNIVERSAL研究将继续优化ALLO-715和ALLO-647的给药方案。该研究还将入组患者接受ALLO-715联合SpringWorks Therapeutics公司的γ-分泌酶抑制剂nirogasetstat治疗。

UNIVERSAL是ALLO-715的首个人体研究，这是一项1期研究，正在评估ALLO-715治疗R/R MM患者，这些患者先前接受过至少3种疗法（包括免疫调节剂[IMiD]、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体）且最后一种疗法治疗无效。该研究中，利用了Allogene公司的抗CD52单抗ALLO-647作为其差异化淋巴细胞清除方案FAC（氟达拉滨+环磷酰胺+ALLO-647）的一部分。该研究的初步结果已在2020年12月美国血液学会（ASH）年会上公布。截至2020年10月30日，共入组35例患者，其中31例可评估安全性、26例可评估疗效。这些患者先前接受过的方案中位数为5种，高达94%的患者接受了5种治疗方案。

UNIVERSAL临床试验数据（点击图片，查看大图）

值得一提，UNIVERSAL是公布结果的首个同种异体BCMA CAR-T临床试验，90%的患者在入组研究后5体内接受了治疗，治疗前无需桥接治疗。结果显示，较高的CAR-T细胞剂量与较高的缓解率和较大的同种异体T细胞扩增相关。在最高剂量下，总缓解率（ORR）为60%，有40%的患者获得了非常好的部分缓解（VGPR）或更好的部分缓解（VGPR+）。VGPR+定义为严格完全缓解（sCR）、完全缓解（CR）和VGPR之和。

在所有队列和淋巴细胞清除方案中，6例患者达到VGPR+，其中5例采用了FCA淋巴清除方案。在6例VGPR+患者中，5例完成了微小残留病（MRD）评估，所有患者均达到MRD阴性状态。

在31例可评估安全性的患者中，未观察到移植物抗宿主病（GvHD）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。1级和2级细胞因子释放综合征（CRS）报告14例（45%），可采用标准疗法进行管理。

BCMA为靶点的在研MM免疫疗法（来源文献—PMID：31277554）

多发性骨髓瘤（MM）是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤。近年来，尽管在化疗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂沙利度胺衍生物和CD38靶向抗体方面取得了很大的进展，但几乎所有患者最终仍会复发。因此，对新治疗方案存在着迫切需求。MM市场预计2027年将达到290亿美元。

B细胞成熟抗原（BCMA）是一种极其重要的B细胞生物标志物，广泛存在于MM细胞表面，近年来已成为MM和其他血液系统恶性肿瘤的一个非常热门的免疫治疗靶点。目前，针对BCMA开发的免疫疗法超过20种，主要分为3类：嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T，BMS/蓝鸟生物、诺华为代表）、双特异性抗体（BsAb，安进为代表）、抗体药物偶联物（ADC，葛兰素史克为代表）。

已上市的2款BCMA靶向疗法：ADC药物Blenrep，CAR-T疗法Abecma

2020年8月，葛兰素史克（GSK）BCMA靶向抗体药物偶联物（ADC）Blenrep（belantamab mafodotin，GSK2857916）获得美国和欧盟批准，用于治疗既往已接受过多种疗法（包括一种免疫调节剂、一种蛋白酶体抑制剂、一种抗CD38抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者。

Blenrep是全球获批的第一个BCMA靶向疗法。来自关键II期DREAMM-2研究的数据显示，在既往过度预治疗（接受过的治疗方案中位数：7种）的R/R MM患者中，Blenrep 2.5mg/kg剂量组的总缓解率（ORR）为31%（n=30/97），3.4mg/kg剂量组的ORR为34%（n=34/99），数据具有临床意义。来自DREAMM-1研究的数据显示，在BCMA阳性R/R MM患者中，Blenrep治疗的ORR达到了60%。

2021年3月，百时美施贵宝（BMS）与蓝鸟生物Abecma（idecabtagene vicleucel，ide-cel）获得美国FDA批准，用于治疗既往接受过4种或更多种疗法（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体）的R/R MM成人患者。

Abecma是全球第一个获得监管批准的BCMA导向CAR-T细胞疗法。该产品的批准上市，将为R/R MM患者群体提供一种新的、有效的、个性化治疗方案，仅需一次输液即可实现快速、深度、持久的缓解。来自关键II期KarMMa研究的数据显示，Abecma单次输液治疗的总缓解率（ORR）为72%（95%CI:62-81），28%的患者达到了严格的完全缓解（sCR；95%CI:19-38）。缓解迅速且持久，从接受输液治疗至病情发生缓解的中位时间为30天（范围：15-88天），全部缓解患者中的中位缓解持续时间为11个月（95%CI:10.3-11.4），达到sCR的患者中位缓解持续时间为19个月（95%CI:11.4-NE）。在28例达到sCR的患者中，估计有65%（95%CI:42%-81%）的患者病情缓解至少持续12个月。该研究中，Abecma在接受治疗的患者中安全性已得到很好的证实，细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（NT）大多数为低级，具有可预测的早期发病，并能快速消退。（生物谷Bioon.com）

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