百时美施贵宝（BMS）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已通知该公司，该机构对lisocabtagene maraleucel（liso-cel，JCAR017）生物制品许可申请（BLA）的审查在《处方药用户收费法》（PDUFA）目标日期2020年11月16日之前无法完成。

liso-cel是一种自体、CD19导向、嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，由纯化的CD8+和CD4+T细胞以特定比例（1:1）组成，用于治疗先前接受过至少两种疗法的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者。

值得一提的是，这是liso-cel在美国监管方面的第二次审查延期。今年5月，FDA将BLA行动日期延长3个月，至2020年11月16日。原因是BLA提交以及被受理之后，根据FDA的要求，BMS向FDA提交了额外的信息，这些信息被认为是对BLA的一个重大修改，FDA需要额外的时间进行审查。

而对于此次最新延期，BMS发表的声明显示，原因是：由于与新型冠状病毒肺炎（COVID-19）大流行相关的旅行限制，FDA无法在当前的审查周期内对位于德克萨斯州的第三方生产设施进行检查。因此，FDA将推迟对BLA的行动，直至检查完成。目前，BLA审查仍在进行中，FDA没有提供新的预期行动日期。

美国FDA在2020年12月31日之前批准liso-cel，是BMS在2019年第四季度收购新基（Celgene）结束时发行的或有价值权（CVR）的必要里程碑之一。另一个必要里程碑是FDA在2021年3月31日前批准另一款BCMA靶向CAR-T细胞疗法ide-cel。BMS表示，该公司致力于与FDA合作，以推进这2个CAR-T细胞疗法的申请，并实现CVR所要求的其余监管里程碑。

BMS全球药物开发执行副总裁兼首席医疗官Samit Hirawat医学博士表示：“百时美施贵宝将继续与FDA密切合作，支持liso-cel的BLA审查工作。我们致力于将liso-cel应用于复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者，这些患者仍存在着显著未得到满足的医疗需求。”

liso-cel由Juno研制，新基于2018年1月斥资90亿美元将Juno收购，而百时美施贵宝则于2019年11月完成740亿美元收购新基。liso-cel是一种针对CD19抗原、以4-1BB为共刺激区的CAR-T细胞疗法，其中CD4+和CD8+CAR-T细胞具有精确的1:1比例。liso-cel代表了目前潜在同类最优（best-in-class）的CD19定向CAR-T疗法。

目前，liso-cel也正在接受日本和欧盟的监管审查。在日本，liso-cel预计将成为继诺华CD19 CAR-T细胞疗法Kymriah（tisagenlecleucel）和第一三共制药的CD19 CAR-T细胞疗法Yescarta（axicabtagene ciloleucel）之后批准上市的第三个CAR-T细胞疗法。

在欧盟，EMA已于7月份启动集中审查程序并授予了加速评估，这将使EMA人用医药产品委员会（CHMP）审查该药申请的最长时间缩短至150天。之前，EMA已授予liso-cel治疗R/R DLBCL的优先药物资格（PRIME）。

liso-cel BLA基于TRANSCEND NHL 001试验的安全性和疗效结果。该研究在268例R/R LBCL成人患者（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]、高级别淋巴瘤、原发性纵膈B细胞淋巴瘤、3B级滤泡性淋巴瘤[FL]）中开展，评估了liso-cel的疗效和安全性。

值得一提的是，TRANSCEND NHL 001是迄今为止最大规模的支持BLA的CD19定向CAR-T细胞疗法研究。数据显示，在疗效可评估（n=256）患者中，liso-cel治疗的总缓解率（ORR）为73%（187/256，95%CI:67-78），完全缓解率（CR）为53%（136/256，95%CI:47-59）。缓解在所有患者亚组中相似。中位随访12个月（95%CI:11.2-16.7），中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（95%CI:8.6-NR）。中位无进展生存期（PFS）为6.8个月（95%CI:3.3-14.1）、中位总生存期（OS）为21.1个月（95%CI:13.3-NR）。病情获得完全缓解的患者中，中位PFS和OS尚未达到，在12个月时，有65.1%的患者病情没有进展、有85.5%的患者存活。

研究中，在所有患者中，有79%（213/269）的患者经历≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE），包括中性粒细胞减少（60%，161/269）、贫血（38%，101/269）和血小板减少（27%，72/269）。任何级别的细胞因子释放综合征（CRS）发生在42%（113/269）的患者，中位发病5天，3级或更高级别的CRS发生在2%（6/269）的患者中。30%（80/269）的患者出现神经系统毒性（NT）事件，10%（27/269）的患者出现3级或3级以上NT。≥3级CRS和NT发生率均很低，没有发生5级CRS或NT，大多数CRS和NT是可逆转的。分别有19%和21%的患者接受了tocilizumab和皮质类固醇治疗。（生物谷Bioon.com）