环状RNA(CircRNAs)由一大类无5‘末端帽和3’末端聚(A)尾的非编码RNA组成，它们由RNA聚合酶II通过反向剪接转录而形成共价闭合的RNA环。随着下一代测序技术的发展，特别是无rRNA测序技术的应用，在真核生物中发现了大量的CircRNA。

最近的研究进展表明，这些新的CircRNA参与了多种生物学过程，如细胞增殖、黏附、凋亡和存活。此外，在心血管疾病、神经疾病、代谢综合征和肿瘤进展中也发现了一些与疾病相关的CircRNAs，它们的功能是通过海绵将特定的microRNAs作为竞争性内源性RNAs(CeRNAs)，结合蛋白，调节RNA的转录和剪接，甚至通过翻译产生肽。

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01511-1

近日，浙江大学医学院的研究者在Molecular Cancer杂志上发表了题为“Tumor-suppressive circRHOBTB3 is excreted out of cells via exosome to sustain colorectal cancer cell fitness”的文章，该研究证实了CircRHOBTB3在结直肠癌中起着抑制肿瘤的作用，必须从细胞中排出，以维持癌细胞的健康。

在本研究中，研究者对公共数据库中多种类型癌症患者血清外泌体的CircRNA水平进行了综合分析，并通过RT-qPCR验证了大肠癌患者血清中CircRHOBTB3的水平高于健康献血者。然后，研究了CircRHOBTB3在体外和体内对大肠癌的作用。RNA-seq和RNA下拉实验结合质谱鉴定了CircRHOBTB3的下游信号和结合蛋白。最后，研究者设计了针对CircRHOBTB3环化和分泌元件的反义寡核苷酸(ASO)，用于结直肠癌的治疗。

研究者发现大肠癌患者血清中CircRHOBTB3水平升高，而组织标本中CircRHOBTB3水平下调，且下调与预后不良有关。此外，CircRHOBTB3通过抑制结直肠癌细胞内ROS的产生，抑制新陈代谢途径，发挥抑制肿瘤的CircRNA的作用。

有趣的是，研究者发现大肠癌细胞能比正常细胞主动分泌更多的CircRHOBTB3。根据循环和胞外分泌调控元件的序列，研究者设计合成了ASOS，增加了CircRHOBTB3的表达，抑制了CircRHOBTB3的胞外分泌。更重要的是，ASOS在体内外均能抑制大肠癌的生长和转移。

ASO阻断circRHOBTB3和外泌体分选机制的示意图模型

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综上所述，研究者的研究不仅阐明了CircRHOBTB3通过调节细胞间ROS和代谢途径来抑制大肠癌的进展，而且提出了一种新的肿瘤逃逸理论，即肿瘤胞外逃逸机制，即肿瘤细胞分泌抑瘤性CircRNA来维持癌细胞的适合性。

肿瘤胞外逃逸机制的研究对认识和治疗癌症具有重要意义。更重要的是，ASOS可以通过靶向环化位点和分泌来调节抑瘤CircRNAs，从而促进肿瘤的良好治疗效果，这可能为未来的癌症治疗提供一个新的领域。（生物谷 世联博研Bioexcellence）

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