缺氧是肿瘤微环境(TME)的显著特征。肿瘤细胞在面临选择性压力时，表现出多种适应性特征，如肿瘤标志物的表达发生变化(增殖增加、凋亡抑制、免疫逃避等)，细胞间通讯更加频繁。由于癌细胞对低氧的适应性，探索细胞通讯介质与低氧之间的关系变得越来越重要。胞外体是细胞间通讯的重要信息载体。大量证据表明，TME的缺氧效应是由外泌体介导的，偶尔会形成反馈环。

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-021-01440-5

近日，沈阳医科大学研究者在Molecular Cancer杂志上发表了题为“Exosomes in the hypoxic TME: from release, uptake and biofunctions to clinical applications”的文章。在这篇综述中，作者关注了癌症源性外泌体的生物发生和异质性它们在缺氧下的功能，并描述了已知的和潜在的机制归因于外泌体和缺氧。

缺氧可影响外泌体的释放

由于需要细胞间信息或营养交换，癌症相关细胞比健康细胞分泌更多的外泌体。据估计，癌症患者血液中含有的外泌体数量是健康人血液中的两倍，肿瘤粒细胞髓系衍生抑制细胞(G-MDSCs)比脾脏G-MDSCs产生更多的外泌体。因此，由于肿瘤中复杂的缺氧环境，有理由认为需要更多的外泌体来满足肿瘤细胞通讯的需要。

货物分选、MVB的转运以及与质膜的融合是外泌体释放的关键步骤，缺氧可能会影响这些步骤。货物和分拣机械是外泌体释放的第一个调节器，缺氧可能介导它们的活动。双重免疫荧光分析证明RAB22A在微囊泡(MVS)膜上富集，表明RAB22A是一种MV载体，在低氧条件下，RAB22A的过度表达是增加MV形成所需的依赖于HIF的过表达。

缺氧可提高肿瘤来源的胞外体异质性

由不同大小的外泌体、不同的内外货物、对受体细胞的不同功能影响和不同的细胞来源组成的外泌体群体的异质性反映了细胞的状态，使外泌体成为潜在的理想的诊断和预后工具。例如，最近的一项研究通过使用合成探针检测药物占有率，成功地评估了药物效力。不同细胞释放的外泌体含有不同的货物和标记，来自同一细胞系的外泌体可以携带不同的成分。

在这篇文章中，作者重点研究了与外泌体行为复杂性增加相关的缺氧，并指出了外泌体生物发生、货物装载、释放、运输、与靶细胞结合、摄取和最终生物功能的时间顺序，特别指出了外泌体在运输后暴露于缺氧所导致的生物功能变化。绑定和吸收。

缺氧对胞外体生物学过程和关键步骤影响的示意图

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-021-01440-5

临床应用

随着精密医学的发展，精密肿瘤学和液体活检的应用也在不断进步。传统的组织活检取材于单个或几个空间区域可能是有限的，不能反映全身的肿瘤状态。液体活检策略评估的因素包括循环肿瘤DNA(CtDNA)、EVS或外泌体、循环肿瘤细胞(CTCs)和其他生化物质，似乎有能力克服这些缺点。

在这些生化因子中，Exosome是独一无二的，因为Exosome不仅含有DNA，还含有各种蛋白质、RNA、糖复合物和脂质，显示出更多的潜在临床应用，而且由于几乎在所有体液中都能检测到，因此更容易获得，这使得它们成为监测动态ITH的理想生物标志物，为诊断和预后预测提供有用的临床信息；这些特性使得动态调整治疗可以获得更好的结果，并将毒副作用降至最低。

随着肿瘤的扩大，会出现缺氧。为了在这样的微环境中生存，肿瘤细胞采取各种行动，释放外泌体，将信号传递给其他细胞，从而触发促癌效应(如诱导血管生成的信号)或防御效应(如诱导侵袭和转移的信号)。由于对缺氧和外泌体的理解还不完全，无法建立一个完美的框架来理解缺氧中的外泌体。（生物谷 世联博研Bioexcellence）

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