结直肠癌(CRC)在全球癌症相关死亡率中排名第二，50%的CRC死亡是由肝转移引起的。肿瘤细胞与肿瘤微环境(TME)的相互作用在大肠癌肝转移(CRLM)中起重要作用。因此，阐明肿瘤细胞与TME相互作用的机制对于提高我们对CRLM的理解至关重要。

胞外囊泡(Evs)以其脂质双层膜和携带许多生物分子为特征，通常被认为是参与TME细胞间通讯的信使，并已被证明在几种类型的癌症的进展中起着重要作用。然而，结直肠癌来源的EV是否通过分泌富含miRNA的EV调节HSC诱导肝转移，以及参与这一过程的miRNAs仍有待确定。

图片来源: https://doi.org/10.1002/jev2.12186

近日，复旦大学上海癌症中心的研究人员在J Extracell Vesicles杂志上发表了题为” Highly-metastatic colorectal cancer cell released miR-181a-5p-rich extracellular vesicles promote liver metastasis by activating hepatic stellate cells and remodelling the tumour microenvironment”的文章，该研究发现，高转移的大肠癌细胞释放富含miR-181a-5p的EV，通过调节CRC细胞和HSCs之间的相互作用，以及TME的重塑，促进肝转移。这些发现确定了CRLM的一种新的特异性生物标志物，以及一种预测由结直肠癌引起的继发性肝癌风险的新策略。

作者首先检测了CRC细胞是否可以通过EVS激活HSCs。作者选取两株转移潜能较弱的大肠癌细胞株(HT29和SW480)和两株高转移细胞株(RKO和SW620)，从条件培养基(CM)中分离纯化EV。值得注意的是，作者发现高转移的CRC细胞可以向HSCs输送更多的EVS，这表明高转移的CRC来源的EVS可能在HSCs和CRC细胞之间的相互作用中发挥关键作用。

此外，作者验证了miR-181a-5p包装到CRC EVS中，进而通过靶向SOCS3和激活IL6/STAT3信号通路而持续激活肝星状细胞(HSCs)。活化的HSCs可分泌趋化因子CCL20，进而激活CCL20/CCR6/ERK1/2/Elk-1/miR-181a-5p正反馈环，导致TME重编程，在CRLM形成转移前生态位。

此外作者还进一步验证发现了活化的HSCs可分泌趋化因子CCL20，进而激活CCL20/CCR6/ERK1/2/Elk-1/miR-181a-5p正反馈环，导致TME重编程，在CRLM形成转移前生态位。临床上，大肠癌患者血清中含有miR-181a-5p的高水平EV与肝转移呈正相关。

CRLM中高转移大肠癌细胞与造血干细胞之间正反馈回路的示意图模型

图片来源: https://doi.org/10.1002/jev2.12186

综上所述，作者证明了高转移的CRC来源的EV miR-181a-5p通过调节IL6/STAT3信号激活了HSCs。这促进了α-HSCs分泌CCL20，并通过CCR6进一步激活ERK1/2/ELK-1通路，上调了大肠癌细胞miR-181a-5p的表达，最终导致TME的重新编程以及肝CRLM中转移前生态位的形成。

作者的研究发现了CRLM过程中大肠癌细胞和肝星状细胞之间串扰的一个新的分子机制，并可能突出预测CRLM风险的新靶点。此外，抑制反馈环可能被证明是改善CRLM患者预后的一种有前途的策略。（世联博研(Bioexcellence) 世联博研Bioexcellence）

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