研究人员发现了 IgA 肾病（IgAN）或 Berger 病（一种自身免疫性肾脏疾病和肾衰竭的常见原因）的新遗传线索。这些发现与 IgAN 以及具有类似潜在分子缺陷的其他疾病如炎症性肠病和某些类型的血液病和癌症相关。

“关于 IgAN，遗传或其他原因的了解甚少，所以我们的发现代表了为这种疾病开发更好的治疗方法的重要一步。”首席作者 Krzysztof Kiryluk 医学博士说，就职于赫伯特·欧文哥伦布大学医学助理教授中心（CUMC）。

该研究由 CUMC 和阿拉巴马大学在伯明翰（UAB）医学院的研究人员进行，在上个月发表在 PLOS 遗传学杂志。

当称为免疫球蛋白 A（IgA）的抗体聚集在肾脏中时，发生 IgAN，引起肾小球炎症，改变肾脏的过滤结构。随着时间的推移，炎症可以阻碍肾脏过滤来自血液的废物的能力。约一半的 IgAN 患者具有进行性疾病，并最终发展肾衰竭。 IgAN 无法治愈，但药物以及血压控制可以减缓疾病进展。

IgAN 患者的关键分子缺陷是 IgA 抗体的异常 O - 糖基化。 O- 糖基化 - 其中糖分子附着于蛋白质的氨基酸残基中的氧原子 - 在各种生理过程中起作用。

家族的研究已经表明，IgA 的 O - 糖基化中的问题在具有 IgAN 的人中是常见的，并且在很大程度上是遗传起源的，尽管所涉及的确切基因是未知的。

为了鉴定与 IgAN 中的 O - 糖基化问题相关的基因，Kiryluk 博士及其同事对 2，633 名欧洲和东亚血统的人群进行了全基因组关联研究（GWAS），这些人群具有高的疾病比率。使用由研究员 Jan S. Novak 博士，微生物学副教授开发的新的高通量血液测试方法，分析所有参与者的半乳糖缺乏型 IgA1（Gd-IgA1）（IgAN 的标志物）的血液水平 UAB。之前从未进行过这种 GWAS 研究，因为在这么大量的患者中没有办法有效地测量生物标志物。

研究人员发现，在具有高水平的 Gd-IgA1 标记的人中 C1GALT1 和 C1GALT1C1 两个基因变异情况显着更常见。 Kiryluk 博士说：“基因存在于不同的染色体上，但它们使蛋白质相互作用，形成对 IgA 分子的正确糖基化至关重要的酶。”

为了证实 C1GALT1 和 C1GALT1C1 参与 O - 糖基化，研究人员从 IgAN 患者和对照患者中敲除细胞中的两个基因。敲除基因增加来自两组的细胞中 Gd-IgA1 标记物。

两种基因的变化组合，占研究群体中 Gd-IgA1 的血液水平的总变异性的约 7%。 “由于 Gd-IgA1 水平的约 50%的变异性是由于遗传因素，这意味着约 43%的遗传变异性仍然不明原因，”Kiryluk 博士说。 “我们从一个相对较小的研究人群开始，所以解释 7%的个体之间的变异性是一个好的开始。当我们分析更多的患者，我们期望我们会找到更多的遗传变异，并可以开始拼凑这些变异与环境因素相互作用引起疾病。目前正在对大约 10，000 名患者进行 GWAS 研究。”

原始出处：

Kiryluk K，Li Y，Moldoveanu Z，Suzuki H，et al， GWAS for serum galactose-deficient IgA1 implicates critical genes of the O-glycosylation pathway， PLOS Genetics. (2017). DOI： 10.1371/journal.pgen.1006609.