来自 Emory 疫苗中心和 Winship 癌症研究所的一项新研究表明，即使 PD- 1 施加的制动器被释放，肿瘤特异性 T 细胞仍需要“燃料”去增殖并恢复有效的免疫应答。这种燃料来自 CD28 分子的共刺激。该研究结果于 3 月 9 日发表在《科学》杂志上。

PD- 1 抑制剂

PD- 1 属于一个成员广泛的蛋白家族，这个家族的成员还包括 B7， CD28， CTLA- 4 等成员。PD- 1 限制了慢性炎症、感染、癌症中的 T 细胞活性，从而限制自身免疫。阻断 PD- 1 途径的抗癌药物（PD- 1 检查点抑制剂），现在被 FDA 批准用于黑色素瘤，肺癌和其他几种类型的癌症。这些药物通常被描述为在功能失调的 T 细胞上“释放制动”。

尽管 PD- 1 检查点抑制剂推动了晚期肿瘤的药物治疗的进步。但不同患者在接受治疗后的预后仍参差不齐。

CD28 共刺激

这项新的研究结果表明存在于 T 细胞上的 CD28 是能够预测靶向 PD- 1 的药物是否有效的临床生物标志物。CD28 和 CTLA4 与其配体 B7 家族分子结合后产生共刺激信号，已有实验表明，CD28 共刺激在 T 细胞活化过程中起重要作用。

“许多研究评估了 CD8 T 细胞抑制性受体的表达，但积极的共刺激分子并不是主要的焦点，”研究的通讯作者，Emory 疫苗中心主任和佐治亚研究联盟杰出学者的 Rafi Ahmed 博士说。

小鼠实验

Ahmed 补充说：“我们在 2016 年发表在《自然》上的论文，已经定义了干细胞样 T 细胞亚群，可以通过 PD- 1 靶向治疗来重新活化。现在我们证明除了 PD- 1 阻断外，这些细胞还需要共刺激信号 CD28 增殖并分化为杀伤细胞，我们认为这种杀伤细胞数量的增加对于成功的免疫治疗是重要的。”

在此次研究中，Emory 疫苗中心的科学家通过小鼠实验表明：阻断 CD28 与其配偶体 B7 的相互作用或 CD28 遗传缺失的抗体，能够阻止 T 细胞在 PD- 1 抗体应答中的增殖。这表明了 PD- 1 阻断后 CD8 T 细胞增殖的细胞内在需求是 CD28 共刺激。

第一作者 Alice Kamphorst 博士说：CD28 共刺激的需求表明了提供 CD28 分子伴侣 B7 的附近抗原提呈细胞的重要性。

分析癌症患者样本

为了评估这些发现对于癌症免疫治疗的重要性，研究人员分析了用 PD- 1 阻断药治疗的肺癌患者的样本。

通过监测患者血液中的 T 细胞应答，研究人员发现在 PD- 1 阻断后增殖的大多数 CD8 T 细胞表达 CD28。然而，在来自早期肺癌患者的活检样品中，肿瘤浸润性 CD8 T 细胞中 CD28 阳性细胞的比例是变化的，范围为 20 至 90%。这些结果表明，在用 PD- 1 抗体治疗后，只有一个肿瘤特异性 CD8 T 细胞的子集增殖。

“我们观察到，在肺癌患者的肿瘤样本中，许多浸润性 PD-1 阳性 CD8 T 细胞不表达 CD28，因此根据我们在小鼠实验中的数据，当 PD- 1 途径被阻断时，那些 CD28 阴性细胞可能不增殖。”Alice 说。

进一步研究

研究团队现在正在研究肿瘤特异性 T 细胞上的 CD28 水平是否可以预测肺癌患者对基于 PD- 1 的药物或其存活的反应的强度。

参与该研究的 Ramalingam 说：“我们的研究设定了评估 CD28 作为患者选择免疫检查点抑制的预测性生物标志物的阶段，也为可能导致免疫检查点抑制的有效性增强的联合治疗方法铺平了道路。我们正在 Winship 癌症研究所进行临床研究，以确认我们在肺癌和其他癌症患者中的发现。”

参考资料：

1.Alice O.Kamphorst1,Andreas Wieland1,Tahseen Nasti,et al. Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent.Science  09 Mar 2017:DOI: 10.1126/science.aaf0683

2.Se Jin Im,Masao Hashimoto,Michael Y. Gerner,et al.Defining CD8+ T cells that provide the proliferative burst after PD-1 therapy.Nature 537, 417–421 (15 September 2016) doi:10.1038/nature19330